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트리플 엑스 리뷰 1.JZL-184
2.Biochem / physiol Actions-CAS : 1101854-58-3
3.JZL-184 무게 기준
신경 보호제에 대한 4.JZL-184 효과
5. JZL-184는 행동 및 신경 속성을 향상시킵니다.
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JZL 184 비디오


I.JZL 184 기본 문자:

성명: JZL 184
CAS : 1101854-58-3
분자식: C27H24N2O9
분자 무게: 520.48746
용융점 :
저장 온도 : - 20 ° C
색: 담황색 고체


1. 트리플 엑스 리뷰 JZL-184아스트로

JZL-184 (1101854-58-3)은 마우스 뇌막에서 각각 MAGL 및 FAAH의 억제를위한 50 nM 및 8 μM의 IC4를 갖는 MAGL의 강력하고 선택적 인 억제제이다. IC50 값 : 8 nM 표적 : 시험 관내 MAGL 억제제 : JZL-184은 소뇌 조각에서 푸르 키니 뉴런에서 DSE를 연장시키고 해마 절편에서 CA1 피라미드 뉴런에서 DSI를 연장시킨다. JZL-184은 쥐 MAGL보다 마우스 MAGL을 억제하는데 더 강력합니다. 생체 내 : 16 mg / kg 복강 내 투여 한 경우, JZL-184은 85 %만큼 MAGL 활성을 감소시키고, 2-AG 수준의 뇌 8-AG를 상승시키고, 정 성적으로 직접적으로 모방하는 다양한 통증 평가에서 진통 활성을 유도한다 central cannabinoid (CB1) 효능 제. FAAH (- / -) 마우스에 대한 JZL-184의 급성 투여는 카나비미 메틱 반응의 부분 집합의 크기를 증가 시켰고, JZL-184 치료 CB1 수용체 작용제 - 자극 된 구아노 신 5'-O- (3- [(35) S] thio) 트리 포스페이트 결합의 감소 및 그로 인한 의존성을 감소시키는 것으로 나타났다. rimonabant-precipitated withdrawal behaviors가 유전자형에 관계없이 나타났다.

2-arachidonoyl glycerol (2-AG) 및 arachidonoyl ethanolamideamide (AEA)와 같은 엔도 칸 나비 노이드 (endocannabinoids)는 칸 나비 노이드 (cannabinoid) 수용체의 활성화를 비롯한 여러 시냅스 과정에 관여하는 생물학적 활성 지질입니다. Monoacylglycerol lipase (MAGL)는 2-AG의 arachidonic acid와 glycerol 로의 가수 분해를 담당하는 serine 가수 분해 효소로 생물학적 기능을 종결시킨다. JZL-184은 마우스 뇌막에서 MAGL과 지방산 아미드 가수 분해 효소의 저해에 대한 50 nM과 8 μM의 IC4 값을 나타내는 monoacylglycerol lipase (MAGL)의 강력하고 선택적 인 억제제입니다 .1 16 mg / kg, 복강 내에서 JZL-184은 MAGL 활성을 85 % 감소시키고, 뇌 2-AG 수준을 8 배 증가 시키며, 질 중심적으로 직접 중앙 칸 나비 노이드 (CB1) 작용제를 모방하는 다양한 통증 분석에서 진통 활성을 유도한다.

JZL -184 기본 문자

대체 이름 JZL-184
공식 공식
MW 520.5
소스코드 AASraw
CAS 1101854-58-3
청정 ≥98 % (TLC)
외관 담황색 고체
용해도 DMSO에 가용성 (10mg / ml)


2. Biochem / physiol 조치-CAS : 1101854-58-3아스트로

JZL-184은 endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG)의 분해에 주로 관여하는 효소 인 MAGL을 선택적으로 억제합니다. Anandamide와 2-AG는 칸 나비 노이드 수용체 CB1와 CB2를 활성화시키는 두 가지 내인성 엔도 칸 나비 노이드입니다. 아난다 마이드는 주로 지방산 아미드 가수 분해 효소 (FAAH)에 의해 대사되는 반면, 모노 아실 글리세롤 리파아제 (MAGL)는 주로 2-AG의 분해에 관여하는 효소로 생각됩니다. 현재 이용 가능한 대부분의 MAGL 억제제가 선택적이 아니며 FAAH 또는 다른 효소를 억제하기 때문에이 두 물질의 활성을 분리하는 것이 어렵다. JZL-184은 MAGL과 FAAH의 200 배의 선택성을 가진 나노 몰 포어티브 (nanomolar portability)와 MAGL의 첫 번째 선택적 억제제입니다. 마우스에 투여했을 때, JZL-184은 아난다 마이드의 수준에 영향을주지 않으면 서 약 2 배만큼 8-arachidonoylglycerol의 수준을 증가시켰다.

JZL184 (1101854-58-3)은 Monoglyceride Lipase (monoacylglycerol lipase, MAGL)의 강하고 선택적 인 억제제입니다.


3. JZ무게에 대한 L-184 투여 량 기준아스트로

뇌에서 CB184 수용체 활성에 대한 JZL-1의 저용량 대 반복 투여의 효과를 비교하기 위해, 25 연속 범위 또는 5 연속 배양 기간 동안 다양한 투여 량으로 마우스에 주사 하였다. CB1 수용체 - 매개 G- 단백질 활성화는 마우스 뇌 균질 물로부터 제조 된 막에서 CP55,940- 자극 된 GTPγS 결합의 농도 - 효과 곡선을 사용하여 시험 하였다. 그림 1A에서 볼 수 있듯이, 16 및 40 mg / kg JZL184를 반복 투여하면 최대 CP46- 자극 G- 단백질 활성 (Emax)에서 56 및 55,940 % 감소가 나타 났으며, JZL-184 용량 CP55,940 EC50 값. 대조적으로 낮은 JZL184 용량 (1.6, 4 또는 8 mg / kg)은 CP55,940 Emax 또는 EC50 값에 유의 한 영향을 미치지 않았습니다. CB184 수용체 매개 G- 단백질 활성화에 대한 JZL-1의 효과가 CB1 수용체 수준의 감소와 관련이 있는지를 결정하기 위해 CB1 선택 길항제 SR141716A의 포화 결합 분석을 JZL-184 (1.6, 4, 16 , 또는 40 mg / kg) 또는 비히클. 16 및 40 mg / kg JZL184를 반복 투여했을 때 R141716A Bmax 값이 각각 30 및 35 % 감소했습니다. 그러나 저용량의 JZL-184을 반복 투여해도 SR141716A Bmax 값은 크게 변하지 않았습니다. BasalGTPγS 결합은 어떠한 용량의 JZL-184에 대해서도 반복 치료에 영향을받지 않았다. 또한, SR141716A KD 값은 테스트 한 JZL-184 복용량 중 하나를 반복적으로 사용하여도 영향을받지 않았습니다.


4. JZL-184 N에 미치는 영향환경 보호적인아스트로

Endocannabinoid 시스템이 파킨슨 병의 신경 보호에 중요한 역할을한다는 증거가 증가하고 있습니다. 최근에 우리는 신경 보호 효과 만성 184- 메틸 -1- 페닐 -4- 테트라 하이드로 피리딘 (MPTP) 마우스 모델에서 JZL-1,2,3,6로 모노 아실 글리세롤 리파아제 (MAGL) 저해의 효과를 확인 하였다. 그러나 Nigrostriatal pathway에서 endocannabinoid 계의 신경 보호 기작을 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. 이 연구의 목적은 마우스에서의 JZL-184의 신경 보호 효과가 약물의 작용 메커니즘을 더 이해하기 위해 시험 관내 세포 모델로 확장 될 수 있는지 여부를 조사하는 것이었다. SH-SY5Y 세포주는 dopaminergic과 유사한 표현형과 1-methyl-4-phenylpyridinium iodide (MPP +) 독성에 대한 감수성을 토대로 선정되었습니다. 또한 SH-SY5Y 세포는 칸 나비 노이드 수용체 인 CB1와 CB2를 발현합니다. 본 연구는 MPP +로 치료 한 SH-SY184Y 세포에서 JAGL-5로 MAGL 억제의 신경 보호 효과를 기술 하였다. 세포 생존에서의 JZL-184 효과는 CB630 수용체 길항제 인 AM2에 의해 차단되었으며, CB133 수용체 작용제 인 JWH2로 모방되었다. Rxonabant, CB1 수용체 길항제는 JZL-184에 의해 유도 된 세포 생존에 영향을 미치지 않았다. 이러한 결과는 파킨슨 병 동물 모델에서 기술 된 JZL-184에 의한 MAGL 억제의 신경 보호 효과가 MPP +로 처리 된 SH-SY5Y 세포와 같은 생체 외 모델로 확장 될 수 있음을 입증한다. 이것은 MAGL 억제에 의해 중재 된 신경 보호 메커니즘을 연구하는 유용한 도구이며 CB2 수용체가 세포 생존의 개선에 관여 할 수 있다는 증거를 제공합니다.

JZL184 (1101854-58-3)은 Monoglyceride Lipase (monoacylglycerol lipase, MAGL)의 강하고 선택적 인 억제제입니다.


5. JZL-184는 행동 및 신경 속성을 개선합니다 - 다운 증후군의 모델아스트로

(1) Inhibitor JZL-184 초록(1101854-58-3)

endocannabinoid 신호 전달에 영향을 미치는 유전 적 변형 또는 약리학 적 치료는 시냅스 및 신경 세포의 특성에 중대한 영향을 미치고, 특정 조건 하에서는 뇌의 기능을 향상시킬 수 있습니다. 다운 증후군 (Down Syndrome, DS)은 21 염색체의 3 배화에 의한 발달 장애로 노화 과정에서 알츠하이머 병 (Alzheimer disease, AD) 유형의 병리가 불완전한 것으로 나타났습니다. 여기에서 우리는 DS의 유전 모델 인 노화 된 Ts184Dn 마우스의 행동, 생화학 및 시냅스 특성에 대한 만성 MAGL 억제 효과를 조사하기 위해 모노 아실 글리세롤 리파아제 (MAGL)의 선택적 억제제 인 JZL-65를 사용했습니다. Ts65Dn 마우스와 정상 정상 (2N) 대조군 모두에서 JZL-184 치료는 2-arachidonoylglycerol (2-AG)의 뇌 수치를 높이고 아라키돈 산, 프로스타글란딘 PGD2, PGE2, PGFα 및 PGJ2와 같은 대사 산물의 수치를 감소시켰다. Ts65Dn 마우스의 향상된 자발적인 운동 활성은 184N 동물에서 관찰 된 수준으로 JZL-2- 치료에 의해 감소되었다. 단기 기억 및 작업 유형이 영향을받지는 않았지만 장기 기억이 부족했다. 또한, 감소 hippocampal 장기 potentiation (LTP)는 184N 마우스에서 관찰 수준으로 JZL - 65 - 치료 Ts2Dn 마우스 증가했다. 흥미롭게도 시냅스 가소성 및 행동의 변화는 JZL-184 처리 된 2N 마우스에서 관찰되지 않았는데, 이는 처리가 삼중 동물의 결함을 특이 적으로 약화 시켰다는 것을 암시한다. JZL-184 치료는 또한 Aβ40 및 Aβ42의 수준을 감소 시켰지만, Ts1Dn 및 65N 마우스 모두에서 전장 APP 및 BACE2의 수준에는 영향을 미치지 않았다. 이 데이터는 만성 MAGL 억제가 DS 모델에서 행동 및 뇌 기능을 향상시킴으로써 MAGL의 약리학 적 타겟팅이 DS의인지 개선을위한 새로운 관점의 접근법으로 간주 될 수 있음을 보여줍니다.

(2) JZL-184 효과에 대한 토론

JZL-184 효과, 억제 물 JZL-184

엔도 칸 나비 노이드의 뇌 수준에 영향을 미치는 유전 적 변형 또는 약리학 적 치료는 시냅스 및 신경 세포의 성질에 중대한 영향을 미치고 특정 조건 하에서는 뇌의 기능을 향상시킬 수 있습니다. 가장 풍부한 엔도 칸 나비 노이드는 2-arachidonoylglycerol (2-AG)입니다. 다른 지질 신호 분자와 마찬가지로, 2-AG의 수준은 생합성과 분해의 균형에 의해 제어됩니다. 2-AG의 분해에 관여하는 주요 가수 분해 효소는 monoacylglycerol lipase (MAGL)이다. 결과적으로, MAGL 활성의 유전 적 또는 약리학 적 억제는 2-AG의 뇌 수준의 견고한 증가 및 아라키돈 산 및 다운 스트림 에이코 사 노이드 대사 물의 동시 감소를 초래한다. 따라서, MAGL의 억제는 2-AG의 수준을 동시에 증가시켜 카나비노이드 수용체를 활성화시키고 에이코 사 노이드의 방출을 감소시켜 신경계에서 전 염증성 신호 전달을 억제 할 수있다. 최근 MAGL 억제제 인 JZL-184로 MAGL을 억제하면 알츠하이머 병 (AD)의 마우스 모델에서 시냅스 가소성과 기억이 향상된다는 것이 밝혀졌습니다. 또한 MAGL KO 마우스는 시냅스 가소성과 기억력이 증가하여 MAGL 활성의 파괴가 뇌 기능 향상에 긍정적 인 영향을 줄 수 있음을 나타냅니다. 마지막으로, MAGL의 유전 적 또는 약리학 적 비활성화는 마우스 AD 모델에서 β- 아밀로이드 (Aβ)의 축적을 강하게 억제 하였다.
다운 증후군 (Down syndrome, DS)은 21 염색체의 3 배 증가에 의한 발달 장애입니다. DS의 마우스 유전 모델은 인간의 21 염색체에 상응하는 여분의 유전자 사본을 가지고있다. 가장 널리 사용되는 DS의 유전자 모델 중 하나 인 segmentally trisomic Ts65Dn 마우스는 App 유전자를 포함한 인간 Chr 16 유전자의 동족체 인 마우스 Chr 21에있는 대부분의 유전자 3 개를 가지고 있습니다. Ts65Dn 마우스는 DS를 가진 사람들과 비슷한 뇌 구조,인지 및 행동에 이상을 나타냅니다. 따라서 DS와 Ts65Dn 마우스를 가진 사람들은 모두 해마에 의존하는 기억력이 부족하고, 기억이 작동하고, 여러 수상 돌기, 시냅스 및 신경 조직 이상을 나타내며, 나중에 AD 형 병리를 보여줍니다.
여기에서 우리는 조사했다. JZL-184 효과 노화 된 Ts65Dn 마우스의 신경 속성 및 행동 우리는 MAGL의 만성 억제가 2-AG의 뇌 수준을 증가시키고 자발적인 운동 활성을 회복 시키며 Ts65Dn 마우스에서 장기간의 기억과 시냅스 가소성을 향상시키는 것을 관찰했습니다. 또한, JZL184- 처리는 Ts40Dn 및 42N 마우스 모두에서 Aβ65 및 Aβ2의 수준을 감소시켰다. 이 결과는 MAGL이 인식 개선을위한 새로운 전향 적 치료 표적이며 DS를 가진 개인의 노화 중 AD 형 신경 병리학을 개선 할 수 있다고 지적했다.

(3) 결론 - 억제 물 JZL-184

우리는 선택성 저해제 JZL-184로 MAGL을 만성적으로 저해하면 DS의 모델 인 Ts65Dn 마우스에서 운동 활성이 회복되고 장기 기억 및 시냅스 가소성이 개선된다는 것을 관찰했다. JZL-184 치료는 정상 체온 조절 마우스의 행동 및 시냅스 가소성에 아무런 영향을 미치지 않아 MAGL 활성의 억제가 DS에서 특이 적으로 효과적임을 시사한다. 이 치료는 또한 Aβ40 및 Aβ42의 수준을 감소 시켰지만, Ts1Dn 및 65N 마우스 모두에서 전장 앱 및 BACE2의 수준에는 영향을 미치지 않았다. 함께, 이러한 결과는 MAGL의 약리학 적 타겟팅이 DS의인지 손상을 개선하기위한 새롭고 구체적인 치료 방법 일 수 있음을 시사한다.


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