항암제 Acalabrutinib : CLL / SLL / MCL 치료-AASraw
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항암제 Acalabrutinib

 

  1. 아칼라브루티닙 배경
  2. Acalabrutinib 리뷰
  3. Acalabrutinib 치료 (사용)
  4. Acalabrutinib 작용 기전
  5. Acalabrutinib의 가능한 부작용은 무엇입니까?
  6. 아 칼라 브루 티닙 VS 이브 루티 닙
  7. 연구 : 만성 림프 구성 백혈병 (CLL) 치료에 관한 Acalabrutinib

 

아칼라브루티닙 배경

현재까지 아 칼라 브루 티닙은 B-All, 골수 섬유증, 난소 암, 다발성 골수종 및 호 지킨 림프종의 치료를 연구하는 시험에 사용되었습니다.

31 년 2017 월 XNUMX 일 현재 FDA는 Astra Zeneca의 경구 투여 Calquence (acalabrutinib)를 승인했습니다. 이 Bruton Tyrosine Kinase (BTK) 억제제는 만성 림프 구성 백혈병, 소 림프 구성 림프종, 그리고 이미 최소 한 번의 사전 치료를받은 맨틀 세포 림프종 (MCL) 성인 환자의 치료에 사용됩니다.

라고도 ACP-196, 아 칼라 브루 티닙은 이브 루티 닙보다 더 강력하고 선택적으로 합리적으로 설계 되었기 때문에 XNUMX 세대 BTK 억제제로 간주되며 이론적으로 BTK 이외의 표적에 대한 방관자 효과를 최소화하여 부작용이 적을 것으로 예상됩니다.

그럼에도 불구하고 아 칼라 브루 티닙은 전체 반응률을 기반으로하고 심각한 상태를 치료하거나 대리 평가 변수를 기반으로 충족되지 않은 의학적 요구를 충족시키는 의약품의 조기 승인을 촉진하는 FDA의 가속화 승인 경로에 따라 승인되었습니다. 아 칼라 브루 티닙의 현재 승인 된 적응증에 대한 지속적인 승인은 후속 임상 시험에서 임상 적 이점에 대한 지속적인 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

또한 FDA는이 약물에 대한 우선 검토 및 혁신 치료 지정을 부여했습니다. 희귀 질환 치료제 개발을 지원하고 장려하는 인센티브를 제공하는 희귀 의약품 지정도 받았습니다. 현재, 아 칼라 브루 티닙 35의 치료 적 용도를 더 잘 이해하고 확장하기위한 추가 연구와 관련하여 40 명 이상의 환자를 대상으로 2500 개국에서 5 개 이상의 임상 시험이 진행 중이거나 완료되었습니다.

 

아 칼라 브루 티닙 리뷰

아 칼라 브루 티닙 (CAS :1420477-60-6)는 미국과 캐나다에서 Calquence®라는 상표명으로 판매되며 Bruton 's tyrosine kinase (BTK)의 2 세대 저분자 억제제입니다. 경구 투여시 아 칼라 브루 티닙은 B 세포 활성화와 B 세포 매개 신호 전달을 모두 방지하는 BTK 활성에 결합하고 비가 역적으로 억제합니다. 이 작용은 BTK를 과발현하는 악성 B 세포의 성장을 억제합니다. BTK는 B 세포 신호 전달에 필요하고 B 세포 성숙에 중요한 역할을하며 CLL / SLL을 포함한 여러 B 세포 악성 종양에서 과발현됩니다. 종양 세포에서 BTK의 발현은 증가 된 증식 및 생존과 관련이 있습니다. XNUMX 세대 BTK 억제제 인 아 칼라 브루 티닙은 BTK에 대한 효과를 최대화하고 TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (표피 성장 인자 수용체) 및 ITK (인터루킨 -XNUMX- 유도 성 T- 세포 키나아제). XNUMX 세대 BTK 억제제 인 이브 루티 닙 (임 브루 비카)은 이러한 특이성이 결여되어 부작용이 더 많이 발생합니다. CLL / SLL 외에도 아 칼라 브루 티닙은 맨틀 세포 림프종 (MCL)에 대해 승인되었습니다. NCCN (National Cancer Center Network) 가이드 라인에는 CLL / SLL에 대한 XNUMX 차 요법으로 오 비니 투 주맙이 있거나없는 아 칼라 브루 티닙이 나열되어있을뿐만 아니라 재발 성 또는 불응 성 (R / R) CLL에 사용하기에 적합합니다.

 

아 칼라 브루 티닙 치료 (사용)

아 칼라 브루 티닙은 이미 하나 이상의 다른 화학 요법 약물로 치료를받은 맨틀 세포 림프종 (MCL; 면역계 세포에서 시작되는 빠르게 성장하는 암) 환자를 치료하는 데 사용됩니다.

아 칼라 브루 티닙은 단독으로 또는 오 비누 투 주맙 (Gazyva)과 함께 사용하여 만성 림프 구성 백혈병 (CLL; 백혈구에서 시작되는 암의 일종) 및 소 림프 구성 림프종 (SLL : 백혈구에서 시작됨).

아 칼라 브루 티닙은 키나제 억제제라고하는 약물 계열에 속합니다. 암세포가 증식하도록 신호를 보내는 비정상적인 단백질의 작용을 차단함으로써 작동합니다. 이것은 암세포의 확산을 막는 데 도움이됩니다.

 

아 칼라 브루 티닙 기구 Of Action

맨틀 세포 림프종 (MCL)은 예후가 좋지 않은 드물지만 공격적인 유형의 B 세포 비호 지킨 림프종 (NHL)입니다. 결과적으로 재발은 MCL 환자에서 흔하며 궁극적으로 질병 진행을 나타냅니다.

림프종은 면역계 림프구가 통제 할 수 없을 정도로 성장하고 증식 할 때 발생합니다. 이러한 암성 림프구는 림프절, 비장, 골수, 혈액 및 종양이라고하는 덩어리를 형성 할 수있는 기타 기관을 포함하여 신체의 많은 부분으로 이동할 수 있습니다. 암성 림프종으로 발전 할 수있는 주요 종류의 림프구 중 하나는 신체 자체의 B- 림프구 (B- 세포)입니다.

Bruton Tyrosine Kinase (BTK)는 B- 세포 항원 수용체 및 사이토 카인 수용체 경로의 신호 분자입니다. 이러한 BTK 신호 전달은 B 세포 증식, 트래 피킹, 화학 주성 및 부착에 필요한 경로의 활성화를 유발합니다.

Acalabrutinib는 BTK의 소분자 억제제입니다. 아 칼라 브루 티닙과 그 활성 대사 산물 인 ACP-5862는 BTK 활성 부위에있는 시스테인 잔기 (Cys481)와 공유 결합을 형성하는 역할을하여 BTK 효소 활성을 억제합니다. 결과적으로 아 칼라 브루 티닙은 BTK 매개 하류의 활성화를 억제합니다. 궁극적으로 악성 B 세포 증식 및 생존을 억제하는 신호 단백질 CD86 및 CD69.

이브 루티 닙은 일반적으로 50 급 BTK 억제제로 인식되는 반면, 아 칼라 브루 티닙은 주로 2 세대 BTK 억제제로 간주됩니다. 왜냐하면 훨씬 더 큰 IC4을 가지면서 BTK의 표적 활성에 대해 더 높은 선택 성과 억제를 나타내거나 그렇지 않으면 사실상 ITK, EGFR, ERBB3, ERBB1, JAKXNUMX, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC 및 YESXNUMX의 키나아제 활동.

사실상, 아 칼라 브루 티닙은 이브 루티 닙보다 더 강력하고 선택적으로 합리적으로 설계되었지만, 약물의 표적 효과를 최소화했기 때문에 이론적으로는 부작용이 적습니다.

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Acalabrutinib의 가능한 부작용은 무엇입니까?

Acalabrutinib은 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.

Acalabrutinib로 치료하는 동안 심각한 감염이 발생할 수 있으며 사망으로 이어질 수 있습니다. 감염 위험이 높은 경우 의료 서비스 제공자가 특정 약을 처방 할 수 있습니다. 발열, 오한 또는 독감과 유사한 증상을 포함하여 감염의 징후 나 증상이있는 경우 즉시 의사에게 알리십시오.

아 칼라 브루 티닙으로 치료하는 동안 출혈 문제 (출혈)가 발생할 수 있으며 심각 할 수 있으며 사망으로 이어질 수 있습니다. 혈액 희석제를 함께 복용하는 경우 출혈 위험이 증가 할 수 있습니다. 대변 ​​또는 검은 색 변 (타르처럼 보임)의 혈액, 분홍색 또는 갈색 소변, 예기치 않은 출혈 또는 심한 출혈을 포함하여 출혈의 징후 나 증상이있는 경우 의료 서비스 제공자에게 알려주십시오. 커피 찌꺼기, 기침 피나 혈전, 현기증, 약점, 혼란, 언어 변화, 두통이 오래 지속되거나 멍이 들거나 붉은 색 또는 자주색 피부 자국처럼 보입니다.

혈구 수 감소. 감소 된 혈구 수 (백혈구, 혈소판 및 적혈구)는 아 칼라 브루 티닙에서 흔하지 만 심각 할 수도 있습니다. 담당 의사는 아 칼라 브루 티닙으로 치료하는 동안 정기적으로 혈구 수를 확인하기 위해 혈액 검사를해야합니다.

두 번째 원발성 암. Acalabrutinib로 치료하는 동안 피부 나 다른 기관의 암을 포함하여 새로운 암이 발생했습니다. 담당 의사는 Acalabrutinib로 치료하는 동안 피부암이 있는지 확인합니다. 햇빛이 비치는 외부에있을 때는 자외선 차단제를 사용하십시오.

아 칼라 브루 티닙으로 치료받은 사람들에게서 심장 리듬 문제 (심방 세동 및 심방 조동)가 발생했습니다. 빠르거나 불규칙한 심장 박동, 현기증, 실신 감, 가슴 불편 함 또는 숨가쁨과 같은 징후 또는 증상이있는 경우 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.

Acalabrutinib의 가장 흔한 부작용은 두통, 설사, 근육 및 관절통, 상기도 감염 및 멍이 있습니다.

이것들은 Acalabrutinib의 가능한 모든 부작용이 아닙니다. 부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. 1-800-FDA-1088로 FDA에 부작용을보고 할 수 있습니다.

 

아 칼라 브루 티닙

 

 

아 칼라 브루 티닙 VS 이브 루티 니브

BTK는 B 세포 수용체 신호 전달 경로에서 핵심적인 역할을합니다. 아 칼라 브루 티닙은 BTK에 비가 역적으로 결합하고 그 활성을 억제합니다. 이 약물은 잠재적으로 더 선택적인 BTK 억제제로 설계되었으며, 흔히 볼 수있는 치료 제한 독성 중 일부를 완화하기 위해 이브 루티 닙. Brown 박사에 따르면, "Acalabrutinib은 동반 질환, 특히 심장 질환이있는 사람들을위한 BTK 억제제입니다."

효능 데이터는 아 칼라 브루 티닙과 이브 루티 닙간에 유사 해 보이지만 이브 루티 닙에 대한 후속 조치가 더 길지만 Brown 박사는 계속했습니다. 따라서 약물 간의 주요 차이점은 부작용 프로필에 있습니다. 이브 루티 닙은 고령 환자에서 더 잘 견디지 못하는 경향이 있으며 높은 비율의 심방 세동 및 고혈압과 관련이 있습니다. “아 칼라 브루 티닙은 [이브 루티 닙보다] 훨씬 더 잘 견디기 때문에 특히 나이가 많은 환자에게 우선적으로 사용합니다.”라고 그녀는 말했습니다.

2019 년 90 월에 승인 된 CLL 승인은 이전에 치료되지 않은 CLL 환자를 대상으로 한 ELEVATE-TN 시험과 재발 성 또는 불응 성 CLL 환자를 대상으로 한 ASCEND 시험의 중간 분석에서 얻은 안전성 및 유효성 데이터를 기반으로 한 것입니다. 표준 요법에 비해 무 진행 생존율이 우수하고 내약성 프로파일이 유리합니다. 특히 ELEVATE-TN 시험에서 아 칼라 브루 티닙과 오 비누 투 주맙과 단일 요법을 병용하면 질병 진행 또는 사망 위험이 각각 80 % 및 XNUMX % 감소했습니다.

"내약성은 CLL의 현재 치료 환경에서 여전히 문제이며, 이는 수년 동안 지속적인 치료가 필요할 수 있습니다."라고 Willamette Valley의 연구 이사 인 Jeff Sharman 박사가 말했습니다. 게자리 보도 자료에서 미국 종양학 네트워크의 혈액학 연구 책임자이자 ELEVATE-TN 임상 시험의 주 저자 인 연구소. "[아 칼라 브루 티닙]을 일반적으로 사용되는 치료 요법과 비교 한 ELEVATE-TN 및 ASCEND 시험에서 [아 칼라 브루 티닙]은 유리한 내약성과 안전성 프로필을 유지하면서 여러 환경에서 환자의 무 진행 생존율에서 임상 적으로 의미있는 개선을 보여주었습니다."

 

연구: 아 칼라 브루 티닙 치료에 만성 림프 구성 백혈병 (CLL)  

(1) 만성 림프 구성 백혈병 (CLL)

만성 림프 구성 백혈병 가장 흔한 성인 백혈병 인 (CLL)은 CD5와 CD23을 공동 발현하는 단일형 작은 성숙 B 세포로 구성된 클론 신 생물입니다. CLL의 치료 환경은 최근 몇 년 동안 극적으로 변했습니다. 이브 루티 닙과 같은 B 세포 항원 수용체 (BCR) 경로의 단백질을 표적으로하는 약물은 고위험 질환 환자를 포함하여 무 진행 및 전체 생존의 개선을 입증했습니다. 이러한 약물이 CLL 환자의 치료 패러다임을 혁신했지만 이브 루티 닙의 치료 노출 및 강도는 부작용 프로필 및 치료 관련 독성으로 인해 제한 될 수 있습니다. XNUMX 세대 및보다 선택적인 브루 톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제 인 아 칼라 브루 티닙은 이브 루티 닙의 표적 외 효과에 부차적 인 것으로 가정 된 이브 루티 닙 관련 부작용을 최소화하면서 효능을 최대화하기 위해 개발되었습니다. 이 리뷰는 CLL에서 아 칼라 브루 티닙의 효능 및 독성 프로필을 입증 한 개발, 전임상 평가 및 주요 임상 시험을 요약합니다.

 

(2) CLL에서 Acalabrutinib의 전임상 연구

여러 전임상 연구에서 BTK 억제에 대한 아 칼라 브루 티닙의 효능이 입증되었습니다. 인간 전혈에서 검사했을 때 아 칼라 브루 티닙은 이브 루티 닙과 비교하여 동등한 BTK 억제를 나타 냈습니다. 이브 루티 닙은 아 칼라 브루 티닙에 비해 CLL 세포의 세포 자멸사를 증가시키는 것으로 밝혀졌으며 이는 이브 루티 닙의 표적 외 효과로 설명 될 수 있습니다. 아 칼라 브루 티닙은 이브 루티 닙에 비해 선택성으로 인해 건강한 T 세포에 미치는 영향이 적었습니다.

아 칼라 브루 티닙의 항 종양 효과는 TCL1 입양 전달 모델과 이종 이식 된 인간 CLL 모델의 두 가지 뮤린 CLL 모델에서 평가되었습니다. 아 칼라 브루 티닙은 BCR 신호 전달을 억제하는 것으로 나타 났으며 아 칼라 브루 티닙을 사용한 치료는 처리되지 않은 마우스에 비해 생존율의 유의 한 증가와 관련이있었습니다 (중앙값 81 일 대 59 일, p = 0.02). 아 칼라 브루 티닙은 또한 증식하는 세포와 비장의 총 종양 부담을 크게 감소 시켰습니다.

아 칼라 브루 티닙과 항 -CD20 단일 클론 항체의 상호 작용도 평가되었습니다. 이브 루티 닙은 항체 의존성 세포 독성 및 식균 작용을 특이 적으로 억제하는 항 CD20 항체의 여러 작용 기전을 방해 할 수 있으며, 이는 항 종양 효과를 감소시킬 수 있습니다. Golay 등은 acalabrutinib이 항체 의존성 세포 독성 및 식균 작용에 미치는 영향을 평가했습니다. 아 칼라 브루 티닙의 최소한의 오프-타겟 효과로 인해 이러한 과정을 방해하지 않는다는 것을 발견했습니다. 아 칼라 브루 티닙과 항 -CD20 단일 클론 항체의 병용 효능을 입증하는 2 건의 연구가 진행 중이거나 완료되었습니다.

다른 아 칼라 브루 티닙 조합은 시험관 내 및 생체 내 모델 모두에서 연구되었습니다. 아 칼라 브루 티닙은 뮤린 CLL 모델에서 PI3Kdelta 억제제 (ACP-319)와 결합되었으며 단일 요법에 비해 종양 증식, NF-KB 신호 및 BCL-xL 및 MCL-1의 발현에서 더 큰 감소를 보여주었습니다. 임상 시험에 등록되지 않은 환자는 아 칼라 브루 티닙과 베네토 클락 스로 치료했으며,이 조합은 두 약물 중 하나만 사용했을 때 아폽토시스가 증가하는 것으로 나타 났으며, 이는 이브 루티 닙 및 베네토 클락 스와 유사한 시너지 관계를 시사합니다. 후속 생체 내 실험에서 아 칼라 브루 티닙과 베네토 클락 스 둘 다로 처리 된 마우스에서 두 약물 단독과 비교하여 연장 된 생존이 입증되었습니다.

 

(3) 결론

요약하면, 기술 된 연구는 아 칼라 브루 티닙이 미경험 및 재발 성 불응 성 치료 모두에서 CLL의 치료에 상당한 효능이 있음을 보여줍니다. 효능이 이브 루티 닙과 동등하거나 우월한 지 여부는 불분명하며 이러한 제제를 추가로 비교하기위한 연구가 진행 중입니다. 출혈이나 심방 세동 사건과 같은 고전적인 BTK 관련 독성은 비교적 드문 사건이지만, 아 칼라 브루 티닙 고유 한 AE 프로필, 특히 두통이있어 신중한 모니터링과 관리 전문 지식이 필요합니다. 아 칼라 브루 티닙과의 조합을 평가하는 진행중인 연구의 데이터는 CLL 관리에서 그 역할을 추가로 정의하는 데 도움이 될 것입니다. 마지막으로 FDA 승인을 받으면 아 칼라 브루 티닙에 대한 실제 경험을 통해 독성 프로필을 더욱 정의 할 수 있습니다.

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참고

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