Crizotinib 분말에 관한 모든 것

1. 크리 조티 닙 파우더 란 무엇입니까?
2. Crizotinib 파우더는 어떻게 작용합니까?
3. Crizotinib 분말 재료 및 방법
4.Crizotinib 분말에 대한 승인 및 표시
5. Crizotinib 분말에 대한 임상 시험
6. 크리 조티 닙 분말의 결론
7. Crizotinib 분말을 어디에서 사야할까요?


Crizotinib 파우더 비디오


I.Crizotinib 분말 기본 문자:

성명: Crizotinib 분말
CAS : 877399-52-5
분자식: C21H22Cl2FN5O
분자 무게: 450.343
용융점 : 197-203 ° C
저장 온도 : RT
색: 흰색 ~ 엷은 황색 분말


1. 크리 조티 닙 파우더 란 무엇입니까?아스트로

Crizotinib 분말(상표명 Xalkori, Pfizer)는 미국에서 일부 비소 세포 폐암 (NSCLC)의 치료를 위해 승인 된 ALK (퇴행성 림프종 키나제) 및 ROS1 (c-ros 암 유전자 1) 억제제로서 작용하는 항암제이다. 성인 및 어린이 모두에서 진행성 대 세포 림프종, 신경 아세포종 및 기타 진행성 고형 종양에서의 안전성 및 유효성을 테스트하는 임상 시험을 진행하고 있습니다.

Crizotinib 분말은 미분화 림프종 키나아제 억제제로 작용하는 항암제이며 최근 비소 세포 폐암의 치료에 대한 승인을 받았습니다.이 분자의 역 합성 분석은 Scheme 1에 설명 된대로 두 가지 주요 구성 요소를 명확하게 인식합니다. 라세 믹 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올은 생물학적 변형에 매우 흥미로운 표적이된다. 사실 일부 연구 그룹은 이미 원하는 중간체에 도달하기 위해 생물 촉매 또는 생물 변환 접근법에 대한 결과를보고했습니다.


2.How 않습니다. Crizotinib 파우더 작동?아스트로

Crizotinib 분말은 아미노 피리딘 구조를 가지고 있으며 표적 키나제의 ATP- 결합 포켓 내에서 경쟁적 결합에 의해 단백질 키나제 억제제로서 기능한다. 비소 세포 폐암 환자의 4 %는 EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like protein-like 4)와 ALK (퇴행성 림프종 키나아제)와의 융합 유전자를 생성하는 염색체 재 배열이 이루어져 구성 성 키나아제 이는 발암에 기여하고 악성 표현형을 유발하는 것으로 보인다. 융합 단백질의 키나제 활성은 크리 조티 닙 분말에 의해 억제된다. 이 유전자 융합 환자는 전형적으로 상피 세포 성장 인자 수용체 유전자 (EGFR) 또는 K-Ras 유전자에서 변이가없는 젊은 비 흡연자이다. ALK-fusion NSLC의 새로운 사례는 미국에서 9,000, 전세계에서 45,000입니다.

ALK 돌연변이는 아주 어린 어린이에서 거의 발생하지 않는 희귀 한 형태의 말초 신경계 암인 신경 모세포종 (neuroblastoma)의 15 %에서 악성 표현형을 유발하는데 중요하다고 생각됩니다.

Cryzotinib 파우더는 c-Met / Hepatocyte growth factor receptor (HGFR) 티로신 키나아제를 억제하는데, 이는 여러 다른 조직 학적 형태의 악성 종양의 종양 형성에 관여합니다.

Crizotinib 분말은 현재 악성 세포의 성장, 이동 및 침입의 조절을 통해 그 효과를 발휘한다고 생각됩니다. 다른 연구에 따르면 Crizotinib 분말은 악성 종양에서 혈관 신생 억제를 통해 작용할 수도 있습니다.

키 람 1-phenylethanol 유도체를 얻기 위해 Liang과 동료들은 ketone을 중간체로 효과적으로 환원시키기 위해 여러 가지 미생물을 사용했습니다. 다른 그룹은 유사한 접근법을 사용하여 키랄 중간체에 대한 효율 및 선택성을 증가 시키려고 시도 하였다. Koning과 Pfizer의 공동 연구자가 발표 한 목적에 맞는 경로는 전통적인 NaBH4 환원법, 아세틸 화, PLE 및 Mitsunobu에 의한 분해를 통해 요구되는 거울상 이성질체로의 변환에 의해 라 세미 알코올을 생산하는 전략을 고취시킨다.

리파제는 동적 해상도 또는 동적 인 동적 해상도 (DKR) 방법으로 고도로 거울상 이성질체 인 순수 키랄 알코올을 얻는 것을 생각할 때 항상 첫 번째 옵션입니다. 또한, 리파아제는 라세 미화 촉매, 즉 팔라듐, 이리듐, 바나듐 또는 루테늄 착체 착물과 결합 될 수있다. 불행히도 우리가 아는 한, 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올의 운동 또는 DKR에 사용 된 리파제에 대한보고는 발견되지 않았다.

API 합성을위한 중간체 합성을위한 생물 촉매 프로토콜의 개발에 대한 우리의 끊임없는 노력으로 Cryzotinib 분말의 중요한 중간체 인 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) 에탄올의 동적 및 DKR에 대한 연구를보고한다. 합성.


3.Crizotinib 분말 재료 및 방법아스트로

성명: Crizotinib 분말
CAS : 877399-52-5
분자식: C21H22Cl2FN5O
분자 무게: 450.343
용융점 : 197-203 ° C
저장 온도 : RT
색: 흰색 ~ 엷은 황색 분말

Sigma-Aldrich로부터 구입 한 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐) - 에탄올 및 이소 프로 페닐 아세테이트. Candida antarctica lipase B (CAL B) Novozymes에서 구입. 다른 모든 재료는 시약 등급 이상이어야합니다.

  • 키네틱 분해 반응

반응 혼합물은 용매 중 3 mmol 0.048- (1- 디클로로 -2,6- 플루오로 - 페닐) - 에탄올, 3 mmol 아실 공여체 및 0.096 mg의 효소 (60 % w / v)의 20 mL 용액으로 구성되었다. 60- (80-dichloro-1-fluorophenyl) 에틸 아세테이트 (2,6H NMR (3 MHz, CDCl1) δ300 (dd, 3H, 7.26H, 8.3H, 5.6H, 5H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, J = 3, 6.39H) 7.1 μL 분취 량을 새로운 바이알에 옮기고 3 μL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 GC에서 분석 하였다 (2.09H). 다른 반응 매질 성분의 영향을 스크리닝하기 위해, 효소, 용매, 아실 공여체 및 온도를 평가 하였다. -버팀대.

  • 연속 흐름에서 동적 역학 해상도 (DKR) 반응

시린지 펌프, 히터 및 유리 컬럼을 포함하는 아시아 플로우 시스템 (Syrris)을 사용하여 연속 유동 실험을 수행 하였다. 유리 칼럼은 고정화 된 CAL B 및 VOSO4.XH2O를 번갈아 포장 하였다. 얇은 면화 층으로 분리 된 10 층의 효소 (각각의 층은 촉매의 4 mg을 함유 함) 및 500 층의 VOSO3.XH4O (각 층은 촉매의 2를 함유 함)를 갖는 500 mL- 충전 층 반응기를 수득 하였다. 베드 충전 반응기를 80 ℃에서 가열하고 이소옥탄으로 1.0 mL.min → 1의 유속으로 관류 하였다. 15- (1- 디클로로 -2,6- 플루오로 - 페닐) - 에탄올 (3 M)과 아실 공여체 (0.1 M)로서의 아세트산 비닐의 이소옥탄 용액 (0.1 mL)을 베드 충전 0.1, 0.5 및 1.0 mL.min? 1의 유속에서 각각 100, 50 및 10 분의 체류 시간에 해당하는 반응기에서 수행되었다. 배치에서의 긴 반응 시간으로 인해, 용액은 연속적인 흐름으로 재순환되어 전환 결과를 최적화했습니다. 20 μL의 분취 량은 반응 용액을 체류 시간의 2 배 및 21 h 동안 펌핑 한 후 반응기의 출력으로부터 수집 하였다. 그 후, 분취 액을 에틸 아세테이트로 1.0 mL 용액으로 희석하고 GC-FID로 분석 하였다.

  • 크로마토 그래피 분석

동적 해상도 및 동적 키네틱 해상도
1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) - 에탄올 GC-FID : (Shimadzu CG2010- 키랄 캐 필러 리 컬럼 Gamadex-225) 8 μL 샘플을 117 ° C에 주사 하였다. 오븐을 2 ℃ / 분에서 150 ℃로 가열 한 다음 5 분 동안 그리고 30 ℃ / 분에서 200 ℃로 유지 한 다음 1 분 / 분 유량 및 분주 주입 모드로 유지했다 (비율 : 3.0 : 20).

  • 결과 및 토론

세 - 페닐 에탄올 유도체의 동 역학적 해상도에 대한 이전의 경험을 바탕으로, 우리는 오르토 - 치환 된 아릴 알코올이 동역학 분해에 덜 반응한다는 것을 지난 수년 동안 알게되었습니다. 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올 (2)은 ortho 위치에 치환체를 포함하고 있기 때문에, 우리는이 변환에 대한 긴 반응 시간을 기대하고 있었다. 435 ℃에서 상업적으로 고정화 된 CAL B (N60)와 10 일 동안 용매로 시클로 헥산 (표 1)을 사용했을 때 반응 결과에 대한 아실 기증자의 영향을 스크리닝하여 시작했다.

고정화 된 CAL-B에 의해 매개되는 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올 (2)의 동 역학적 해상도에 대한 아실 공여체 평가.

엔트리 아실 기증자 (1 eq) Conv. (%) eeprod (%) E

  • 1 이소 프로 페닐 아세테이트 44 99> 200
  • 2 에틸 아세테이트 32 99> 200
  • 3 비닐 아세테이트 26 95 54

반응 조건 : 아실 공여체로서의 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) - 에탄올 (2) (0.048 mmol, 10mg), 아세트 아세닐 아세테이트 또는 비닐 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 (1eqv) 및 아실 공여체로서의 60mg (20 % 435 ℃에서 435 ℃에서 시클로 헥산 (3 mL)의 CAL B Novozym 10 (N60)을 GC-FID 방법으로 측정하고 에난 티오 선택성을 (S) -1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올 및 상응하는 에스테르 보유 시간.



4.Crizotinib 분말에 대한 승인 및 표시아스트로

8 월 26, 2011에서 미국 식약청 (Food and Drug Administration)은 비정상적인 미분화 림프종 키나아제 (ALK) 유전자를 발현하는 특정 후기 말기 (국소 진행 또는 전이성) 비소 세포 폐암을 치료하기 위해 Crizotinib 분말 (Xalkori)을 승인했다. 승인을 받으려면 EML4-ALK 융합을위한 동반 분자 테스트가 필요했습니다. 3 월 2016에서 미국 식약청 (Food and Drug Administration)은 ROS1 양성 비소 세포 폐암에서 Crizotinib 분말을 승인했다.

예상대로 isopropenyl 아세테이트는 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올 (2)의 동적 분해능에 대한 최상의 결과로 이어져 좋은 전환율과 높은 선택성으로 원하는 아세틸 화 된 R- 거울상 이성질체에 도달합니다 (표 1, entry 1). 비닐 아세테이트는 설계된 반응 조건 하에서 아마도 너무 반응 적이기 때문에 에난 티오 머 비율이 감소하게된다. 촉매가없는 반응을 평가하기 위해 빈 실험을 수행하였고 소량의 아세틸 화 알코올을 얻을 수 있었다 (<10 %). 놀랍게도 에틸 아세테이트에 관해서는 적당한 전환율 (표 1, 항목 3 및 2 각각)에 흥미로운 선택성을 제시했습니다. Table 1가 10 일 이후에 반응 속도 분석 결과를 제시 했음에도 불구하고 반응은 첫 3 일에서 모든 12 시간과 3 일 이후, 모든 24 시간에서 모니터링되었습니다. 10 일 동안 반응이 일어날 때까지의 전환 개선을 볼 수 있습니다. 추가 반응 시간 또한 평가되었으며 (12 일), 전환율에 대한 개선은 관찰되지 않았다.

반응 시간을 줄이기 위해, 전략 중 하나는 높은 비율의 아실 기증자의 효과를 평가하는 것이었지만 불행히도 2 당량 이상인 값으로> 200에서 31로 떨어지는 거울상 이성질체의 비율로 화학적 에스테르 화 반응이 일어나고 있음을 보여 주었다 장소. 또 다른 시도는 다른 리파제를 선별하는 것이었지만 상업적으로 고정화 된 CAL B (N435) (표 S1 - 지원 정보)와 비교했을 때 더 좋은 결과는 발견되지 않았다.

이 특정 기판에 대해 얻어진 긴 반응 시간을 줄이기 위해 다양한 온도와 용매가 평가되었습니다.

고정화 된 CAL B를 매개로하는 이소 프로 페닐 아세테이트를 사용하는 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올의 동적 분석을위한 용매 스크리닝

항목 T (° C) 용매 시간 (일) 전환율 (%) eeprod (%) E

  • 1 60 ACN 5 2 99> 200
  • 2 60 아세톤 5 ndndnd
  • 3 60 MTBE 5 ndndnd
  • 4 60 톨루엔 5 11 99> 200
  • 5 60 Hexane 6 ndndnd
  • 6 60 헵탄 6 39 99> 200
  • 8 70 Isooctane 5 45 99> 200
  • 9 75 Isooctane 5 40 99> 200
  • 10 80 Isooctane 5 44 99> 200

반응 조건 : 상이한 용매에서 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올 (2) (0.048 mmol, 10mg), 아실 공여체로서 이소 프로 페닐 아세테이트 (2eqv) 및 Novozym 60 20mg (435 % LCN- 아세토 니트릴, MTBE- 메틸 tert- 부틸 에테르)를 GC-FID 방법으로 측정하고 에난 티오 선택성을 (S) -3- (1- 디클로로 -2,6- 플루오로 페닐) 에탄올 및 상응하는 에스테르 보유 시간에 기초하여 측정 하였다.

표 2에서 관찰 된 바와 같이, 원하는 분해능으로 평가 된 모든 용매 중에서 이소옥탄이 반응 시간면에서 최상의 결과를 나타냈다. 연구 된 조건 하에서, 70 ℃에서 이소옥탄은 45 일 후에 42 %의 전환율 (5 % 수율)을 나타낼 수 있으며, 반응 시간 (표 50, 2)에 대한 7 % 감소. 아세톤, MTBE, 아세토 니트릴 (ACN), 톨루엔 및 헥산과 같은 다른 용매는 실패하거나 전환율이 매우 낮습니다. 고온에서, 반응 전환에 대한 개선은 관찰되지 않았다. 예외는 isooctane과 비슷한 결과를 초래할 수있는 헵탄이지만 나중에 고정화 효소에 대한 더 나은 안정성을 유도 할 수 있습니다.

동역학 분해 조건 하에서 얻은 좋은 결과에도 불구하고, 제품의 50 %는 다른 캠페인에서 다시 사용하기 위해 낭비되거나 라 세미 화 될 필요가 있습니다.

1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올 (2)의 동역학 해상도에 대한 결과를 바탕으로, 우리는 원하는 아세틸 레이 티드 R- 거울상 이성질체를 전달해야하는 DKR을위한 방법을 개발하기 위해 앞으로 나아갈 것을 결정했다. 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올 (2)을 주요 생성물로 사용한다. 이 전략은 DKR 후에 간단한 가수 분해가 원하는 친 핵자를 유도한다는 사실에 기반하며, 이는 원하는 친 핵성 방향족 치환 절차를 통해 측쇄와 결합 될 수있다. 두 가지 다른 라세 미화 촉매가 vanadyl sulfate19-25 및 Shvo의 루테늄 촉매 인 26-30

반응은 아실 기증자로서 이소 프로 페닐 아세테이트를 사용하여 70 ℃에서 수행하였고, 전환은 5 일 동안 매일 GC-FID로 분석 하였다. 단쇄 아실 공여체는 이미 다른 그룹에 의해보고 된 바와 같이 바나듐 촉매를 매개로하는 DKR에 대한 최선의 선택이 아니라는 점에 유의하는 것이 중요합니다 .20,22 그럼에도 불구하고 우리는 이미 운동 분해능이 우리의 공정의 속도 제한 단계 및 비닐 데 카노 에이트와 같은 장쇄 아실 공여체는 반응 시간을 더욱 증가시킬 수있다 .31 동적 동역학 해상도에 대해 얻어진 결과는 표 3에 제시되어있다.

배치 조건 하에서 고정 된 CAL-B 및 상이한 라세 미화 촉매에 의해 매개되는 1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올 (2)의 DKR.

엔트리 Racemization Catalyst Conv. (%) eeprod (%) 선택도 (%)

  • 1 VOSO4 30 98> 99
  • 2 Shvo 35 92> 99

반응 조건 : 모든 시약과 촉매를 일괄 적으로 혼합하여 이소옥탄 (1 mL)에서 2,6- (3- 디클로로 -0,1- 플루오로 - 페닐) - 에탄올 (0,1 M), 아실 공여체로서 이소 프로 페닐 아세테이트 (15 M) 반응기. GC-FID에 의해 결정되었고 에난 티올 선택성은 (S) -1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올 및 상응하는 에스테르 보유 시간에 기초하여 측정되었다.


Crizotinib 분말에 대한 5. 임상 시험아스트로

크리 조티닙 분말은 종양이 ALK 융합 유전자를 지닌 90 환자의 82 %에서 수축 또는 안정화되도록했다. 종양은 치료받는 사람의 30 % 이상에서 수축했습니다. 대부분이 선암이었고 흡연 한 적이 없거나 이전 흡연자였습니다. 그들은 Crizotinib 파우더를 받기 전에 평균 3 종의 다른 약물로 치료를 받았고, 표준 요법에 반응하는 것으로 57 % 만 예상했다. 그들은 10 mg Crizotinib 분말을 하루 2 회 6 개월 동안 투여 받았다. 이 환자 중 약 250 %가 메스꺼움, 구토 또는 설사와 같은 적어도 하나의 부작용을 겪었습니다. Crizotinib 분말에 대한 일부 반응은 50 개월까지 지속되었습니다.

3 임상 시험의 PROFILE 1007은 ALK 양성 비소 세포 폐암의 치료에서 Cryzotinib 파우더를 표준 2 차 화학 요법 (페메 트렉세이드 또는 탁소텔)과 비교합니다. 또한, 단계 2 임상 시험 인 PROFILE 1005은 이전 화학 요법을 한 줄 이상받은 비슷한 기준을 충족하는 환자를 대상으로합니다.

Crizotinib 분말은 진행성 파종 성 대 세포 림프종 및 신경 아세포종의 임상 시험에서도 시험 중이다.

2 월 2016에서 Alectinib와 Crizotinib 분말 ALK 양성 전이성 비소 세포 폐암을 비교 한 J-ALEX 3 상 연구는 중간 분석 결과 alectinib의 경우 진행이없는 생존율이 더 길었 기 때문에 일찍 종료되었다. 이러한 결과는 2017 분석에서 확인되었습니다.

표 3에서 볼 수 있듯이, Shvo 또는 바나 딜 설페이트 촉매로 수행되는 라세 미화 프로토콜은 원하는 키랄 알코올에 대한 적당한 전환을 유도합니다. 연구 된 반응 조건 하에서 Shvo의 촉매가 VOSO4보다 잘 수행되지 않아 제품의 거울상 이성질체 과다 현상이 감소되어 VOSO4이 추가 개선을위한 흥미롭고 저렴한 대안이 될 수 있음을 알 수 있습니다 .19-25,32- 34

연속 흐름 조건에서 DKR을위한 VOSO4 사용에 대한 최근 연구 31은 이미 sec-phenylethanol에 최적화 된 반응 조건을 우리 기판 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) 에탄올에 적용했습니다. 이러한 방식으로 반응은 반응 속도 결정 단계에 필요한 높은 반응 시간으로 인해 폐쇄 루프 시스템에서 수행되었습니다. 다른 연구자들에 의해 이전에보고 된 바와 같이 CAL B와 VOSO4,19-25,32-34 사이의 비 호환성을 관찰하지는 않았지만 고정 유동 효소의 4 개의 층과 VOSO4의 3 개의 층이 유리 칼럼이며 얇은면으로 물리적으로 분리되어있다. 상이한 반응 시간 및 유속에서 얻은 결과를 아래에 나타내었다 (표 4).

원시 크리 조티 닙 파우더 (877399-52-5) hplc≥98 % | AASraw R &amp; D 시약

1- (2,6- 디클로로 -3- 플루오로 페닐) 에탄올의 연속 흐름 DKR.

유입 유량 (mL.min? 1) 반응 시간 (일) Conv. (%) eeprod (%)

  • 1 1.0 1 28 98
  • 2 3 38 98
  • 3 5 44 98
  • 4 0.5 1 32 98
  • 5 3 47 96
  • 6 5 57 96
  • 7 0.1 1 33 88
  • 8 3 47 84
  • 9 5 47 82

반응 조건 : 이소옥탄 (1 mL)에서 아실 공여체로서의 2,6- (3- 디클로로 -2- 플루오로 - 페닐) - 에탄올 (0,1) (0,1 M), 이소 프로 페닐 아세테이트 (15 M) 다른 유량으로 포장 된 반응기. 유리 칼럼을 고정 된 N435 및 VOSO4.XH2O로 교대로 포장하여 효소 10 층 (각 층은 촉매의 4를 함유 함) 및 500 층의 VOSO3.XH4O (각 층은 2 mg의 촉매). 층상 반응기를 500 ℃로 가열 하였다. GC-FID 및 (S) -80- (1- 디클로로 -2,6- 플루오로 페닐) 에탄올 및 이에 상응하는 에스테르 보유 시간에 기초하여 측정 된 거울상 이성질체에 의해 결정된다.

표 4에 제시된 결과는 연속 흐름 조건 하에서 Novozyme 435 및 VOSO4에 의해 매개되는 DKR이 6 항목 (표 4)에서 관찰 된 배치 설정과 비교할 때 전환 및 반응 시간 측면에서보다 효율적임을 보여줍니다. . 이 특별한 경우에 한계가있는 것처럼 보이는 반응 전환에 대한 더 이상의 개선은 반응 시간을 증가시키는 것으로 관찰 될 수 없다. 낮은 유속을 사용함으로써 체류 시간을 증가 시키 더 나은 전환을 유도하지 못하고 생성물의 거울상 이성질체 초과에 대한 작은 감소가 관찰 될 수있다 (7-9, 표 4). 0.5 mL.min? 1에서 회분식 공정과 비교할 때 반응 전환율을 크게 향상시킬 수 있었지만 5 일 동안 반응을 수행 했음에도 불구하고 시약과 촉매 간의 실제 접촉 시간은 매우 중요하다는 점에 유의해야합니다 폐쇄 루프 시스템에서 작동하기 때문에 작습니다. DKR의 또 다른 장점은 나머지 출발 물질이 더 이상의 정제없이 다른 캠페인에서 라 세미로 재사용 될 수 있다는 사실입니다.


6. 크리 조티 닙 분말의 결론아스트로

결론적으로 크리 조티닙 분말 (1) 합성을위한 중요한 중간체 인 키랄 2,6- (3- 디클로로 -2- 플루오로 페닐) 에탄올 (1) 생산에 대한 다양한 접근법을 개발했습니다. 동역학 해상도는 매우 우수한 전환율과 높은 선택성으로 달성되었지만 동적 역학 해상도는 배치 조건 하에서도 제품의 우수한 enenatiomeric excess로 전환율이 낮았습니다. 다이나믹 역학 해상도를 연속 흐름 프로토콜로 변환하여 변환이 여전히 우수한 선택성으로 개선 될 수있는 추가적인 개선이 이루어졌다.


7. 구입 Crizotinib 분말?아스트로

AASraw는 선택에 대한 합법적 인 리소스 중 하나입니다 (자세한 정보가있는 경우). 알 필요가있어. 제발. 인링구아 밴쿠버로 직접 문의주세요..


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