알츠하이머 병 (AD 약물) 후보자 : J147, CMS121, CAD31
알츠하이머 및 지렁이 보호기구 (GNPs)
알츠하이머는 치매의 가장 흔한 원인이며 기억력, 사고력 및 행동에 문제를 일으키는 치매의 일종입니다. 증상은 일반적으로 천천히 진행되고 시간이 지남에 따라 악화되어 일상적인 작업을 방해 할 수있을만큼 심각해집니다.알츠하이머 병 치매 사례의 60 % 80 퍼센트를 차지합니다. 그리고 노년기는 알츠하이머 병 (Alzheimer 's disease, AD) 및 암을 비롯한 많은 질병의 가장 큰 위험 요소입니다.
노화 방지제 (Geroprotectors)는 노화와 노화 관련 질환의 근본 원인에 영향을 미치고 동물의 수명을 연장시키는 것을 목적으로 한 선행 치료제입니다. 새로운 Salk 연구는 이제 AD 약물 후보 물질이며 생쥐의 노화 과정을 늦추는 geroneuroprotectors (GNPs)라고 불리는이 화합물의 독특한 하위 클래스를 확인했습니다.
알츠하이머 병의 원인
연구원들은 알츠하이머 병의 단일 원인이 없다고 생각합니다. 알츠하이머 병에 어떻게 걸리나요? 이 질병은 유전학, 생활 방식 및 환경과 같은 여러 요인에서 발생할 가능성이 있습니다. 과학자들은 알츠하이머 병의 위험을 증가시키는 요인을 확인했습니다. 나이, 가족력 및 유전과 같은 일부 위험 요소는 변경할 수 없지만 새로운 증거는 우리가 영향을 미칠 수있는 다른 요소가있을 수 있음을 시사합니다.
-나이
알츠하이머 병의 가장 큰 위험 요인은 나이를 늘리는 것이지만, 알츠하이머는 정상적인 노화의 일부가 아닙니다. 나이는 위험을 증가 시키지만 알츠하이머 병의 직접적인 원인은 아닙니다.
질병에 걸린 대부분의 사람들은 65 세 이상입니다. 65 세 이후에는 알츠하이머에 걸릴 위험이 85 년마다 두 배로 증가합니다. XNUMX 세 이후에는 위험이 거의 XNUMX/XNUMX에 이릅니다.
- 가족 역사
또 다른 위험 요소는 가족력입니다. 알츠하이머 병이있는 부모, 형제 또는 자매가있는 사람들은이 질병을 더 잘 발병 할 가능성이 있습니다. 가족 중 한 명 이상이 질병에 걸리면 위험이 증가합니다.
- 유전 (유전)
과학자들은 유전자가 알츠하이머 병에 관련되어 있다는 것을 알고 있습니다. 유전자의 두 가지 범주는 사람이 질병을 일으키는 지 여부에 영향을 미친다 : 위험 유전자와 결정 론적 유전자.
-머리 부상
머리 부상과 치매의 미래 위험 사이에는 연관성이 있습니다. 안전 벨트를 매고, 스포츠에 참여할 때 헬멧을 착용하고, 집을“추락 방지”하여 두뇌를 보호하십시오.
- 하트 헤드 연결
가장 강력한 증거 중 일부는 뇌 건강과 심장 건강을 연결합니다. 이 관계는 뇌가 신체의 부유 한 혈관 네트워크 중 하나에 의해 영양분을 공급받으며 심장이이 혈관을 통해 혈액을 뇌로 보내는 역할을하기 때문에 의미가 있습니다.
알츠하이머 병 (AD 약물) 후보자 : J147, CMS121, CAD31
오늘날 알츠하이머는 생물 의학 연구의 최전선에 있습니다. 연구자들은 가능한 한 알츠하이머 병과 기타 치매의 많은 측면을 밝히기 위해 노력하고 있습니다. 가장 눈에 띄는 진전 중 일부는 알츠하이머가 뇌에 미치는 영향에 대해 밝혀졌습니다. 희망은이 더 나은 이해가 새로운 치료로 이어질 것이라는 것입니다. 현재 전 세계적으로 많은 잠재적 접근 방식이 조사되고 있습니다.
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Salk의 Cellular Neurobiology Laboratory는 식물에서 발견 된 두 가지 화학 물질, 즉 의약품 특성을 보여주었습니다. fisetin은 청과에서 추출한 천연 제품이며 curcumin은 카레 양념 심황입니다. 이것들로부터, 팀은 3 AD 약물 노화 된 두뇌와 관련된 여러 가지 독성으로부터 뉴런을 보호 할 수있는 능력에 근거한 후보자. 연구실은이 3 가지 합성 후보 물질 (CMS121, CAD31 및 J147)뿐만 아니라 fisetin과 curcumin은 노화와 치매의 분자 마커를 감소 시켰으며 생쥐 나 파리의 중간 수명을 연장시켰다.
중요하게도이 그룹은이 AD 약물 후보자가 참여하는 분자 경로가 많은 동물의 수명을 연장시키는 것으로 알려진 다른 잘 연구 된 합성 화합물과 동일하다는 것을 입증했다. 이런 이유로, 이전 연구의 결과에 근거하여, 팀은 fisetin, curcumin 및 3 명의 AD 약물 후보자 모두가 geroneuroprotectors라는 정의를 충족한다고 말합니다.
연구실의 다른 연구들은이 화합물들이 뇌 외부의 기관에 영향을 미치는지 여부를 판단하고있다. "이러한 약물이 신장 기능 및 전반적인 근육 건강을 유지하는 것과 같은 다른 신체 시스템에 도움이된다면, 노화 질환을 치료하거나 예방할 수있는 추가 방법으로 사용될 수 있습니다."라고 Schubert는 말합니다.
– 알츠하이머 치료제 (AD 약물) 후보자 : J147
Curcumin, 인도 카레 향신료 심황의 주요 성분은 염증, ROS 생산, 아밀로이드 독성 및 excitotoxicity을 줄이고, AD의 설치류 모델에 매우 효과적입니다 multitarget 화합물입니다. 그러나, curcumin은 매우 낮은 neurotrophic 활동, 가난한 bioavailability, 그리고 가난한 뇌 침투합니다. Curcumin의 신경 영양성 및 대사 안정성을 향상시키기 위해 우리는 SAR 유도 반복 화학을 사용하여 약리학 적 특성을 향상시키는 동시에 효능 및 생물학적 활성의 측면을 증가 시켰습니다. 처음에는 커큐민의 고도로 불안정한 디케 토 시스템이 피라 졸로 변형되어 CNB-001를 만들었으며, 이는 curcumin보다 안정성과 신경 보호 활성이 향상되었습니다. CNB-001의 3 개의 페닐 고리에 대한 그룹의 전신 탐사 결과, 7 개의 스크리닝 분석에서 수산기가 활성에 필수적이지 않음이 밝혀졌습니다. 두 개의 메틸기가 피라 졸 부착 페닐 고리에 첨가 됨으로써 CNB-023에 비해 CNB-001의 효능이 향상되었다. 그러나, CNB-023는 매우 친 유성이며 (cLogP = 7.66), 높은 친 유성을 갖는 화합물은 여러 가지 책임이있다. 친 유성을 감소시키고 활성을위한 최소 구조 요구 조건을 확인하기 위해 두 개의 신나 밀기 중 하나를 제거하고 추가 최적화를 통해 매우 강력한 소분자 J147. J147은 5-10이 CNB-001과 같은 모든 스크리닝 분석에서 더 강력하지만, curcumin은 모든 분석에서 거의 또는 전혀 활성이 없습니다. J147은 매우 강력 할뿐만 아니라 좋은 물리 화학적 성질을 가지고 있습니다 (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0)은 탁월한 치료 효과가있는 정상 노화 및 AD 모델에서 광범위하게 연구되어왔다.
J147이 잠재적으로 발암 성인 방향족 아민 / 히드라진으로 분해 될 수 있다는 우려가 있습니다. 이 가능성을 탐구하기 위해 J147의 대사 안정성을 마이크로 솜, 마우스 혈장 및 생체 내에서 연구했습니다. 그것은 보였다 J147 (1146963-51-0)은 방향족 아민이나 히드라진으로 분해되지 않으며, 발판은 예외적으로 안정적이며 인간, 마우스, 쥐, 원숭이 및 개 간 마이크로 솜에서 2 개 또는 3 개의 산화 대사 산물로 변형된다. 이 대사 산물의 안전성을 조사하기 위해 세 가지 인간 간 마이크로 솜 대사 물질을 모두 합성하고 신경 보호 분석에서 생물학적 활성을 분석했습니다. 이 대사 산물은 독성이 없으며 많은 대사 산물은 J147과 유사한 생물학적 활성을 가지고 있습니다.
– 알츠하이머 치료제 (AD 약물) 후보 : CMS121
CMS121은 fisetin. 지난 몇 년 동안 우리는 플라보노이드 피 세틴이 CNS 장애의 여러 동물 모델에서 경구 활성, 신경 보호 및인지 향상 분자임을 보여주었습니다. 피 세틴은 직접적인 항산화 작용을하며 스트레스를 받으면 세포 내 GSH 수준을 유지할 수 있습니다. 또한, 피 세틴은 신경 영양 및 항 염증 활성을 모두 가지고 있습니다. 이 광범위한 작용은 피 세틴이 여러 장애와 관련된 신경 기능의 손실을 줄이는 능력이 있음을 시사합니다. 그러나 세포 기반 분석 (50–2 μM)에서 상대적으로 높은 EC5, 낮은 친 유성 (cLogP 1.24), 높은 tPSA (107) 및 열악한 생체 이용률은 약물 후보로서의 추가 개발을 위해 피 세틴을 제한했습니다.
도전 과제는 여러 신경 보호 경로에서 피 세틴의 효능을 개선하는 동시에 성공적인 CNS 약물의 물리 화학적 특성 (분자량 ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) 피 세틴을 개선하기 위해 두 가지 다른 접근법이 사용되었습니다. 첫 번째로, 다른 하이드 록실 그룹은 가능한 설페이트 / 글루 쿠 로니 데이트 대사 산물을 제거하기 위해 체계적인 방식으로 변형되었습니다. 두 번째 접근법에서는 flavone 스캐 폴드를 퀴놀린으로 변경하는 동시에 fisetin의 주요 구조 요소를 유지합니다. 우리의 다중 표적 약물 발견 접근법을 활용하여 신경 보호 성 산화 증 및 체외 허혈 분석. GSH의 유지, 세균성 지질 다당류 (LPS) 유도 된 미세 아교 세포 활성화의 억제, 신경 영양 활성의 척도 인 PC12 세포 분화를 포함하여 피 세틴의 세 가지 추가 활동이 유도체에 유지되었습니다. 플라본 유도체 CMS-140 및 퀴놀론 유도체 CMS-121은 허혈 분석에서 피 세틴보다 각각 600 배 및 400 배 더 강력합니다 (그림
– 알츠하이머 치료제 (AD 약물) 후보 : CAD31
CAD31의 여러 가지 생리 효과는 모두 노년 관련 신경 퇴행성 질환의 독성 사건을 방지하는 맥락에서 유리했습니다.
CAD31은 인간 배아 줄기 세포 유래 신경 전구 세포와 APPswe / PS1ΔE9 AD 마우스의 복제를 자극하는 능력을 기반으로 선택된 알츠하이머 병 (AD) 약물 후보입니다. CAD-31을 클리닉으로 옮기기 위해 신경 보호 및 약리학 적 특성을 결정하고 엄격한 AD 마우스 모델에서 치료 효능을 분석하기위한 실험이 수행되었습니다.
CAD31은 오래된 뇌에서 관찰 된 독성을 모방 한 여섯 개의 신경 세포 분석에서 강력한 신경 보호 성질을 가지고 있습니다. 약리학 적 및 예비 독성학 연구 결과에 따르면 CAD31은 뇌 침투제이며 안전 할 수 있습니다. 이 질병의 치료 모델에서 1 추가 개월 동안 9 개월부터 시작하는 오래된 증상의 APPswe / PS10ΔE3 AD 마우스에게 투여했을 때, 기억 상실 및 뇌 염증의 감소뿐만 아니라 시냅스 단백질. 뇌와 혈장의 소분자 대사 데이터는 CAD-31의 주요 효과가 지방산 대사와 염증에 집중된다는 것을 보여주었습니다. 유전자 발현 데이터의 경로 분석은 CAD-31이 시냅스 형성 및 AD 에너지 대사 경로에 주요 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다.
결론
연구 그룹은 이제 두 번의 GNP를 인간 임상 시험에 포함시키는 데 주력하고 있습니다. Fisetin 유도체 인 CMS121는 현재 FDA 승인을 받아야 임상 시험을 시작할 수있는 동물 독성 시험을 실시하고 있습니다. 커큐민 유도체, J147내년 초 AD 임상 시험을 시작할 수있는 FDA 심사를 받고있다. 이 그룹은 노화에 대한 생화학 마커를 임상 시험에 포함시켜 잠재적 인 위험 보호 효과를 분석 할 계획이다.이 AD 약물 후보 물질의 발견은 그들이 개발 한 약물 발견 모델이 추가로 확인하는 GNP 화합물 건강한 노화를 촉진하는 데 도움이됩니다. 이것은 현재 치료법이없는 노화의 질병을 치료하기 위해 약물에 대한 파이프 라인을 크게 가속화 할 수 있습니다.