알츠하이머 병 (AD 약물) 후보자 : J147, CMS121, CAD31
1.Alzheimer's and Geroprotectors(GNPs)란?
알츠하이머는 치매의 가장 흔한 원인이며 기억력, 사고력 및 행동에 문제를 일으키는 치매의 일종입니다. 증상은 일반적으로 천천히 진행되고 시간이 지남에 따라 악화되어 일상적인 작업을 방해 할 수있을만큼 심각해집니다.알츠하이머 병 치매 사례의 60 % 80 퍼센트를 차지합니다. 그리고 노년기는 알츠하이머 병 (Alzheimer 's disease, AD) 및 암을 비롯한 많은 질병의 가장 큰 위험 요소입니다.
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2.알츠하이머병의 원인
연구원들은 알츠하이머 병의 단일 원인이 없다고 생각합니다. 알츠하이머 병에 어떻게 걸리나요? 이 질병은 유전학, 생활 방식 및 환경과 같은 여러 요인에서 발생할 가능성이 있습니다. 과학자들은 알츠하이머 병의 위험을 증가시키는 요인을 확인했습니다. 나이, 가족력 및 유전과 같은 일부 위험 요소는 변경할 수 없지만 새로운 증거는 우리가 영향을 미칠 수있는 다른 요소가있을 수 있음을 시사합니다.
-나이
알츠하이머 병의 가장 큰 위험 요인은 나이를 늘리는 것이지만, 알츠하이머는 정상적인 노화의 일부가 아닙니다. 나이는 위험을 증가 시키지만 알츠하이머 병의 직접적인 원인은 아닙니다.
질병에 걸린 대부분의 사람들은 65 세 이상입니다. 65 세 이후에는 알츠하이머에 걸릴 위험이 85 년마다 두 배로 증가합니다. XNUMX 세 이후에는 위험이 거의 XNUMX/XNUMX에 이릅니다.
- 가족 역사
또 다른 위험 요소는 가족력입니다. 알츠하이머 병이있는 부모, 형제 또는 자매가있는 사람들은이 질병을 더 잘 발병 할 가능성이 있습니다. 가족 중 한 명 이상이 질병에 걸리면 위험이 증가합니다.
- 유전 (유전)
과학자들은 유전자가 알츠하이머 병에 관련되어 있다는 것을 알고 있습니다. 유전자의 두 가지 범주는 사람이 질병을 일으키는 지 여부에 영향을 미친다 : 위험 유전자와 결정 론적 유전자.
-머리 부상
머리 부상과 치매의 미래 위험 사이에는 연관성이 있습니다. 안전 벨트를 매고, 스포츠에 참여할 때 헬멧을 착용하고, 집을“추락 방지”하여 두뇌를 보호하십시오.
- 하트 헤드 연결
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3. 알츠하이머 치료제(AD 치료제) 후보군: J147, CMS121, CAD31
오늘날 알츠하이머는 생물 의학 연구의 최전선에 있습니다. 연구자들은 가능한 한 알츠하이머 병과 기타 치매의 많은 측면을 밝히기 위해 노력하고 있습니다. 가장 눈에 띄는 진전 중 일부는 알츠하이머가 뇌에 미치는 영향에 대해 밝혀졌습니다. 희망은이 더 나은 이해가 새로운 치료로 이어질 것이라는 것입니다. 현재 전 세계적으로 많은 잠재적 접근 방식이 조사되고 있습니다.
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Salk의 Cellular Neurobiology Laboratory는 식물에서 발견 된 두 가지 화학 물질, 즉 의약품 특성을 보여주었습니다. fisetin은 청과에서 추출한 천연 제품이며 curcumin은 카레 양념 심황입니다. 이것들로부터, 팀은 3 AD 약물 노화 된 두뇌와 관련된 여러 가지 독성으로부터 뉴런을 보호 할 수있는 능력에 근거한 후보자. 연구실은이 3 가지 합성 후보 물질 (CMS121, CAD31 및 J147)뿐만 아니라 fisetin과 curcumin은 노화와 치매의 분자 마커를 감소 시켰으며 생쥐 나 파리의 중간 수명을 연장시켰다.
중요하게도이 그룹은이 AD 약물 후보자가 참여하는 분자 경로가 많은 동물의 수명을 연장시키는 것으로 알려진 다른 잘 연구 된 합성 화합물과 동일하다는 것을 입증했다. 이런 이유로, 이전 연구의 결과에 근거하여, 팀은 fisetin, curcumin 및 3 명의 AD 약물 후보자 모두가 geroneuroprotectors라는 정의를 충족한다고 말합니다.
연구실의 다른 연구들은이 화합물들이 뇌 외부의 기관에 영향을 미치는지 여부를 판단하고있다. "이러한 약물이 신장 기능 및 전반적인 근육 건강을 유지하는 것과 같은 다른 신체 시스템에 도움이된다면, 노화 질환을 치료하거나 예방할 수있는 추가 방법으로 사용될 수 있습니다."라고 Schubert는 말합니다.
– 알츠하이머 치료제 (AD 약물) 후보자 : J147
Curcumin, 인도 카레 향신료 심황의 주요 성분은 염증, ROS 생산, 아밀로이드 독성 및 excitotoxicity을 줄이고, AD의 설치류 모델에 매우 효과적입니다 multitarget 화합물입니다. 그러나, curcumin은 매우 낮은 neurotrophic 활동, 가난한 bioavailability, 그리고 가난한 뇌 침투합니다. Curcumin의 신경 영양성 및 대사 안정성을 향상시키기 위해 우리는 SAR 유도 반복 화학을 사용하여 약리학 적 특성을 향상시키는 동시에 효능 및 생물학적 활성의 측면을 증가 시켰습니다. 처음에는 커큐민의 고도로 불안정한 디케 토 시스템이 피라 졸로 변형되어 CNB-001를 만들었으며, 이는 curcumin보다 안정성과 신경 보호 활성이 향상되었습니다. CNB-001의 3 개의 페닐 고리에 대한 그룹의 전신 탐사 결과, 7 개의 스크리닝 분석에서 수산기가 활성에 필수적이지 않음이 밝혀졌습니다. 두 개의 메틸기가 피라 졸 부착 페닐 고리에 첨가 됨으로써 CNB-023에 비해 CNB-001의 효능이 향상되었다. 그러나, CNB-023는 매우 친 유성이며 (cLogP = 7.66), 높은 친 유성을 갖는 화합물은 여러 가지 책임이있다. 친 유성을 감소시키고 활성을위한 최소 구조 요구 조건을 확인하기 위해 두 개의 신나 밀기 중 하나를 제거하고 추가 최적화를 통해 매우 강력한 소분자 J147. J147은 5-10이 CNB-001과 같은 모든 스크리닝 분석에서 더 강력하지만, curcumin은 모든 분석에서 거의 또는 전혀 활성이 없습니다. J147은 매우 강력 할뿐만 아니라 좋은 물리 화학적 성질을 가지고 있습니다 (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0)은 탁월한 치료 효과가있는 정상 노화 및 AD 모델에서 광범위하게 연구되어왔다.
J147이 잠재적으로 발암 성인 방향족 아민 / 히드라진으로 분해 될 수 있다는 우려가 있습니다. 이 가능성을 탐구하기 위해 J147의 대사 안정성을 마이크로 솜, 마우스 혈장 및 생체 내에서 연구했습니다. 그것은 보였다 J147 (1146963-51-0)은 방향족 아민이나 히드라진으로 분해되지 않으며, 발판은 예외적으로 안정적이며 인간, 마우스, 쥐, 원숭이 및 개 간 마이크로 솜에서 2 개 또는 3 개의 산화 대사 산물로 변형된다. 이 대사 산물의 안전성을 조사하기 위해 세 가지 인간 간 마이크로 솜 대사 물질을 모두 합성하고 신경 보호 분석에서 생물학적 활성을 분석했습니다. 이 대사 산물은 독성이 없으며 많은 대사 산물은 J147과 유사한 생물학적 활성을 가지고 있습니다.
– 알츠하이머 치료제 (AD 약물) 후보 : CMS121
CMS121은 fisetin. 지난 몇 년 동안 우리는 플라보노이드 피 세틴이 CNS 장애의 여러 동물 모델에서 경구 활성, 신경 보호 및인지 향상 분자임을 보여주었습니다. 피 세틴은 직접적인 항산화 작용을하며 스트레스를 받으면 세포 내 GSH 수준을 유지할 수 있습니다. 또한, 피 세틴은 신경 영양 및 항 염증 활성을 모두 가지고 있습니다. 이 광범위한 작용은 피 세틴이 여러 장애와 관련된 신경 기능의 손실을 줄이는 능력이 있음을 시사합니다. 그러나 세포 기반 분석 (50–2 μM)에서 상대적으로 높은 EC5, 낮은 친 유성 (cLogP 1.24), 높은 tPSA (107) 및 열악한 생체 이용률은 약물 후보로서의 추가 개발을 위해 피 세틴을 제한했습니다.
도전은 여러 신경 보호 경로에서 피 세틴의 효능을 향상시키는 동시에 성공적인 CNS 약물 (분자량 ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) fisetin을 향상시키는 두 가지 다른 접근법이 사용되었습니다. 첫 번째로, 서로 다른 수산기가 체계적인 방식으로 변형되어 가능한 황산염 / 글루 쿠로니다 제 대사 산물을 제거했습니다. 두 번째 접근법에서 flavone scaffold는 quinoline으로 바뀌었고 동시에 fisetin의 핵심 구조 요소를 유지했다. 우리는 다 대상 약물 발견 접근법을 사용하여 신경 보호 성 옥시토시와 시험 관내 허혈 시험. GSH의 유지, 세균성 리포 폴리 사카 라이드 (LPS) 유도 된 소교 세포 활성화의 억제 및 신경 영양성 활성의 척도 인 PC12 세포 분화를 포함하는, 피 세틴의 3 가지 추가 활성이 유도체에서 유지되었다. Flavone 유도체 CMS-140와 quinolone 유도체 CMS-121는 허혈 분석에서 fisetin보다 각각 600와 400의 시간이 더 강하다. (그림.) 따라서 폴리 페놀의 다중 타겟 품질을 유지하면서 물리 화학적 화합물의 약리학 적 성질.
– 알츠하이머 치료제 (AD 약물) 후보 : CAD31
CAD31의 여러 가지 생리 효과는 모두 노년 관련 신경 퇴행성 질환의 독성 사건을 방지하는 맥락에서 유리했습니다.
CAD31은 인간 배아 줄기 세포 유래 신경 전구 세포와 APPswe / PS1ΔE9 AD 마우스의 복제를 자극하는 능력을 기반으로 선택된 알츠하이머 병 (AD) 약물 후보입니다. CAD-31을 클리닉으로 옮기기 위해 신경 보호 및 약리학 적 특성을 결정하고 엄격한 AD 마우스 모델에서 치료 효능을 분석하기위한 실험이 수행되었습니다.
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4.Conclusion
연구 그룹은 이제 두 번의 GNP를 인간 임상 시험에 포함시키는 데 주력하고 있습니다. Fisetin 유도체 인 CMS121는 현재 FDA 승인을 받아야 임상 시험을 시작할 수있는 동물 독성 시험을 실시하고 있습니다. 커큐민 유도체, J147내년 초 AD 임상 시험을 시작할 수있는 FDA 심사를 받고있다. 이 그룹은 노화에 대한 생화학 마커를 임상 시험에 포함시켜 잠재적 인 위험 보호 효과를 분석 할 계획이다.이 AD 약물 후보 물질의 발견은 그들이 개발 한 약물 발견 모델이 추가로 확인하는 GNP 화합물 건강한 노화를 촉진하는 데 도움이됩니다. 이것은 현재 치료법이없는 노화의 질병을 치료하기 위해 약물에 대한 파이프 라인을 크게 가속화 할 수 있습니다.
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지금 연락주세요이 기사의 저자:
모니크 박사 홍 교수는 영국 임페리얼 칼리지 런던 의과대학을 졸업했다.Scientific Journal 논문 저자:
1. 첸이 쳉
Xinxiang Medical University, Xinxiang, Henan 453003, 중국 기본 의과 대학
2. 종궈헝
바이오랜드 연구소 (Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory), 광저우, 510005, 중국
3. 하니카 리조
Ottawa-Carleton Geoscience Centre, Carleton University, Ottawa, ON, K1S 5B6, Canada 지구과학부
4. 빙 Z. 카터 박사
텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터, 백혈병과, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, USA
University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, USA 화학생물공학과
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